編者按
“以合成生物學(xué)、基因編輯、腦科學(xué)、再生醫學(xué)等為代表的生命科學(xué)領(lǐng)域孕育新的變革，...科學(xué)技術(shù)從來(lái)沒(méi)有像今天這樣深刻影響著(zhù)國家前途命運，從來(lái)沒(méi)有像今天這樣深刻影響著(zhù)人民生活福祉?！绷暯娇倳?shū)記在《求是》雜志指出。
合成生物學(xué)作為近些年新興的研究方向，已經(jīng)吸引了一批不同學(xué)科背景如生物、物理、化學(xué)等的科學(xué)家們加入，他們匯聚在一起做研究，雖然有著(zhù)自己不同的原由和目標，但都毅然走在這條充滿(mǎn)未知和荊棘的科研之路上。為此我們特意邀請了身邊的合成生物學(xué)科學(xué)家們，希望可以通過(guò)這些科學(xué)家們的人生經(jīng)歷，能窺探出一點(diǎn)屬于我們自己的人生哲學(xué)。
本期嘉賓--馬英新老師
埃博拉病毒紀實(shí)文學(xué)《血疫》中，美國非虛構作家理查德?普雷斯頓寫(xiě)道，“文明與病毒只隔了一個(gè)航班的距離?！?埃博拉病毒首次出現時(shí)，2 個(gè)月之內感染 358 人，死亡 325 人，致死率高達 90.7%。
病毒傳播速度快、傳播方式多樣，掠奪式的繁殖方式會(huì )迅速破壞機體正常運作，且因為容易變異，具有不可預知性。目前占據全球公眾注意力的新冠病毒，其變異株 Alpha、Gamma、Beta、Delta 以及最新分離出的Omicron 均具有很高的傳染率。通過(guò)對已知病毒的基礎研究，打造針對未知病毒的防御機制，是病毒學(xué)研究的有效手段。
本期「人物說(shuō)」系列專(zhuān)訪(fǎng)嘉賓，是來(lái)自中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院合成生物學(xué)研究所的馬英新博士。
馬英新先后于北京師范大學(xué)獲得化學(xué)學(xué)士學(xué)位，于北京化工大學(xué)獲得碩士和博士學(xué)位，在深圳市第二人民醫院從事博士后研究，博士和博士后階段的研究工作均在中科院武漢病毒研究所合作開(kāi)展。2019 年 6 月加入深圳合成生物學(xué)創(chuàng )新研究院，成為張先恩研究員深圳團隊的第一名成員。自 2013 年起，馬英新一直從事病毒學(xué)研究，并于今年 10 月正式成立課題組。
圖 | 馬英新（來(lái)源：受訪(fǎng)人提供）
實(shí)現烈性病毒在 BSL-2 實(shí)驗室中的研究
根據危險等級，包括傳染病原的傳染性和危害性，國際上將生物實(shí)驗室按照生物安全水平分為 BSL-1、BSL-2、BSL-3 和 BSL-4 四個(gè)等級。實(shí)驗室等級越高，意味著(zhù)防護級別越高。根據中華人民共和國教育部公布的文件顯示，截至 2020 年，科技部批準建設的高等級生物安全實(shí)驗室共 84 個(gè)，其中生物安全三級（BSL-3）實(shí)驗室 81 個(gè)，生物安全四級（BSL-4）實(shí)驗室 3 個(gè)。
一般情況下，分離病毒毒株，研究病毒的侵入機制、變異追蹤以及疫苗研發(fā)、藥物篩選都需要在 BSL-3 實(shí)驗室中進(jìn)行。研究未知烈性病毒或者傳播途徑不明的致病因子，諸如馬爾堡病毒、埃博拉病毒則需要在 BSL-4 實(shí)驗室進(jìn)行。
圖丨在實(shí)驗室內進(jìn)行埃博拉病毒的研究。（來(lái)源：news.un.org）
對于新冠肺炎等烈性病毒的研究均需要在 BSL-3 及以上安全等級實(shí)驗室進(jìn)行。獲準開(kāi)展實(shí)驗活動(dòng)的實(shí)驗室數量有限，功能局限，一定程度上會(huì )對病毒的基礎研究、疫苗研制、藥物研發(fā)和生產(chǎn)試驗的進(jìn)度產(chǎn)生影響。針對現有的高等級生物安全實(shí)驗室無(wú)法完全匹配當前研究需求的情況，除了加快實(shí)驗室的建設外，馬英新想做的是否能實(shí)現烈性病毒在 BSL-2 實(shí)驗室中的研究。
“我們課題組的主要研究方向之一，是希望通過(guò)病毒基因組的設計、拆分和組裝合成，構建通用的假病毒體系，提供一個(gè)簡(jiǎn)單的技術(shù)平臺，使烈性病毒的相關(guān)研究可以在 BSL-2 實(shí)驗室開(kāi)展?！?馬英新說(shuō)道。
傳統型假病毒通常是一類(lèi)嵌合型病毒顆粒，在一種復制缺陷型病毒載體的表面上表達另一種病毒的重組糖蛋白。因其高度的生物安全性和穩定性等優(yōu)點(diǎn)，已被廣泛應用于疫苗研發(fā)，抗體中和研究，模擬病毒侵染細胞功能實(shí)驗，檢測試劑盒陽(yáng)性參照等。
在產(chǎn)業(yè)界和學(xué)術(shù)界，其研究頗多，但也有所受限。以新冠假病毒構建為例，基于其他病毒的載體骨架（慢病毒或口腔皰疹病毒），表面結合表達 S 蛋白；這類(lèi)假病毒顆粒僅適用于研究與 S 蛋白相關(guān)的一系列生命過(guò)程或入侵機制。
馬英新希望構建的假病毒通用體系，其所有的病毒組分，包括結構蛋白和功能蛋白都源于新冠病毒自身。這類(lèi)假病毒顆粒，可以用于研究新冠病毒更多的生命過(guò)程，能夠更真實(shí)、更準確地反映新冠病毒的生命周期，更好地對接臨床需求。
“同時(shí)，為了滿(mǎn)足假病毒最重要的安全性要求，我們對病毒基因組進(jìn)行拆分，使最終獲得的假病毒顆粒只包含病毒全基因組的一小部分，無(wú)法復制產(chǎn)生子代病毒，避免了病毒感染和擴散的風(fēng)險?！?br/>據馬英新介紹，“病毒基因片段被組裝的原則是基于冠狀病毒基因組上存在有包裝信號，包含相關(guān)序列的基因片段可以被有效地組裝到病毒顆粒中，其他基因片段則無(wú)法被特異性識別與組裝。這部分工作是與深圳合成生物學(xué)創(chuàng )新研究院戴俊彪研究員共同合作完成?！?br/>這類(lèi)假病毒顆粒既可以實(shí)現在 BSL-2 實(shí)驗室中開(kāi)展針對烈性病毒的相關(guān)研究并確保安全，又可以更為真實(shí)的揭示病毒的生命周期及分子機制。
馬英新課題組應用這類(lèi)假病毒體系，探索了新冠病毒在入侵、復制及組裝等過(guò)程中的相關(guān)機制；并期望基于冠狀病毒之間的相似性質(zhì)，拓展體系的通用性，以新冠病毒為研究模型，獲得其他未知病毒的安全性體系構建原則，起到 “舉一反三” 的作用。
“當然，冠狀病毒只是我們當前的研究對象，以后還會(huì )進(jìn)行更多種類(lèi)病毒的研究，比如非洲豬瘟病毒等。最終針對不同種類(lèi)病毒的研究策略進(jìn)行歸納總結，獲得通用的指導原則；如果有下次疫情出現的情況下，可以做出快速響應?！?她補充道。
在新冠疫情爆發(fā)之前，馬英新所在團隊以 HIV 病毒為主要研究對象，拓展單病毒標記與示蹤體系，實(shí)現傳染性病原體完整生命周期的可視化研究，解答病毒學(xué)研究中的基礎性科學(xué)問(wèn)題，為抗病毒靶向藥物篩選提供新的分析途徑。
其中一項工作在 2016 年獲評為 “中國病毒學(xué)十大研究進(jìn)展之一”，及當年 HIV 研究領(lǐng)域的十大進(jìn)展之一。目前，由馬英新主持的國家重點(diǎn)研發(fā)計劃合成生物學(xué)專(zhuān)項（青年科學(xué)家項目，2021YFA0910900）已經(jīng)啟動(dòng)，研究病原示蹤復合標記體系的設計與合成。
圖丨該研究于 2016 年獲評為中國病毒學(xué)十大研究進(jìn)展之一，及當年 HIV 研究領(lǐng)域的十大進(jìn)展之一
開(kāi)發(fā)隨檢隨用的便攜式診斷方法
新冠疫情爆發(fā)之后，團隊迅速投入相關(guān)研究中，研究對象由 HIV 轉向新冠病毒。除了開(kāi)展新冠病毒侵染途徑和機制等基礎研究外，課題組也希望在新冠病毒的體外診斷領(lǐng)域貢獻自己的一份力量。
新冠核酸快速檢測是新冠病毒檢測的 “金標準”，在此背景下，全球多個(gè)國家批準了大量相關(guān)檢測試劑盒，為新冠檢測提供了豐富的檢測工具。國內核酸檢測主要分為兩種：一是常規檢測，二是快速檢測。常規檢測技術(shù)成熟，一次性檢測量大，但是用時(shí)相對較長(cháng)；快檢產(chǎn)品用時(shí)短，手段更便捷，但是單次檢測量小。據公開(kāi)報道，快檢產(chǎn)品最快可以在 30 分鐘內完成檢測。
圖丨本研究實(shí)現了活細胞內整合態(tài)單拷貝基因位點(diǎn)的原位成像
馬英新提到，“目前核酸檢測仍然存在便攜式診斷局限以及儀器設備依賴(lài)性較大等問(wèn)題，無(wú)法突破某些特殊場(chǎng)合的限制?！?br/>目前，馬英新課題組正在開(kāi)發(fā)可以針對特殊場(chǎng)合，比如海關(guān)、機場(chǎng)等所需的快速便攜診斷方法，力求做到隨時(shí)隨用隨檢。
據馬英新透露，“我們課題組基于新材料的設計合成，致力于新型病原分析方法的開(kāi)發(fā)，希望可以為新冠或者其他病毒的體外診斷提供更安全便捷的技術(shù)平臺。目前，我們所建立的檢測方法靈敏度與現有常規核酸檢測技術(shù)相近或略?xún)?yōu)。但從穩定性角度來(lái)看，與商業(yè)化產(chǎn)品相比，仍需要進(jìn)一步的優(yōu)化和提高，距離產(chǎn)業(yè)轉化還有一段路要走?！?/p>
圖丨本研究實(shí)現了活細胞內單個(gè) RNA 的標記與示蹤
采訪(fǎng)最后，馬英新表示，“疫情爆發(fā)之后，我看到全社會(huì )各個(gè)行業(yè)的人們都在為抗疫積極做貢獻，對于我們從事病毒學(xué)研究的人士來(lái)說(shuō)，這種使命感也會(huì )更強。這也是我成立課題組之后，希望繼續從事這個(gè)研究方向的最主要動(dòng)力?！?br/>
參考資料：http://ydyl.china.com.cn/2020-10/12/content_76797793.htm