2024年3月16日，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院合成微生物組學(xué)研究中心、深圳合成生物學(xué)創(chuàng )新研究院戴磊課題組在Nature子刊 Nature Communications上發(fā)表了腸道微生物組的定量生態(tài)學(xué)最新研究成果，題為《Data-driven prediction of colonization outcomes for complex microbial communities》。該團隊提出并驗證了針對微生物組的數據驅動(dòng)研究范式，用微生物群落的物種組成來(lái)準確預測外源物種的定殖結果。深圳先進(jìn)院的吳璐博士和哈佛大學(xué)醫學(xué)院的王旭文博士為共同第一作者，戴磊研究員和哈佛大學(xué)醫學(xué)院的劉洋彧副教授為文章共同通訊作者。
文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-46766-y
人體腸道微生物組在抵抗致病菌定殖過(guò)程中發(fā)揮著(zhù)重要作用。這一現象被稱(chēng)為定殖抗性，指的是微生物群落對于外源物種的抵抗能力。研究發(fā)現，腸道菌群的物種組成和定殖抗性都呈現出顯著(zhù)的個(gè)體差異。針對特定個(gè)體的腸道微生物組，全面解析物種之間的互作網(wǎng)絡(luò )是十分困難的，是否有可能準確預測外源物種的定殖結果？定殖抗性是否由關(guān)鍵物種決定？在這項工作中，研究團隊提出并驗證了數據驅動(dòng)的研究范式可以用于預測和理解復雜微生物群落的功能，進(jìn)而可以通過(guò)引入關(guān)鍵物種來(lái)實(shí)現群落功能的精準調控。
首先，研究團隊通過(guò)廣義Lotka-Volterra模型的解析推導和計算模擬，證明了在訓練數據量與微生物群落物種多樣性相當的情況下，隨機森林、神經(jīng)常微分方程等機器學(xué)習模型可以基于腸道菌群的物種組成準確預測外源物種的定殖結果和穩態(tài)豐度（圖1）。
圖1. 通過(guò)采樣不同物種組成的微生物群落作為訓練數據，機器學(xué)習模型可以準確預測外源物種的定殖結果。
然后，在人體腸道微生物群落的體外培養體系中，研究團隊用致病菌Enterococcus faecium和益生菌Akkermansia muciniphila作為代表性物種，在約300個(gè)不同物種組成的人體腸道微生物群落中進(jìn)行了大規模的定殖實(shí)驗（圖2）。實(shí)驗結果發(fā)現，外源物種的定殖結果在不同個(gè)體之間存在顯著(zhù)差異。在能夠成功定殖的群落中，其穩定豐度也可能存在兩個(gè)數量級以上的差別。此外，經(jīng)過(guò)抗生素處理后，腸道菌群的物種多樣性和定殖抗性顯著(zhù)降低，與之前的經(jīng)驗性觀(guān)測和理論研究相吻合。對于兩個(gè)不同物種的定殖實(shí)驗數據集，機器學(xué)習模型均可以基于腸道菌群的初始物種組成來(lái)準確預測定殖結果。
圖2. 對于來(lái)自不同個(gè)體的腸道菌群，開(kāi)展外源物種的定殖實(shí)驗并對實(shí)驗結果進(jìn)行預測。
最后，研究團隊通過(guò)機器學(xué)習模型，開(kāi)展移除特定物種的假想實(shí)驗，進(jìn)一步理解定殖抗性的生態(tài)學(xué)機制（圖3）。模型推斷，大多數的共生菌對外源物種有較弱的拮抗作用，這與定殖抗性在復雜群落中的涌現特征相符合。此外，發(fā)現某些關(guān)鍵物種的存在可以顯著(zhù)提高定殖抗性，例如Enterococcus faecalis對于Enterococcus faecium的定殖有非常明顯的抑制作用，并得到了實(shí)驗驗證。這一結果表明，數據驅動(dòng)的研究方法可以推斷定殖抗性的關(guān)鍵物種，進(jìn)而指導微生物組的精準調控。通過(guò)調控微生物群落的組成來(lái)防止致病菌的定殖或者促進(jìn)益生菌的定殖，在人體健康、農業(yè)生產(chǎn)中都有著(zhù)重要的應用。
圖3. 推斷和驗證決定腸道菌群定殖抗性的關(guān)鍵物種。
論文特別致謝了深圳合成生物研究重大科技基礎設施，其DNA提取自動(dòng)化平臺保證了實(shí)驗的準確性和可重復性。該工作得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計劃項目（No.2019YFA0906700）、國家自然科學(xué)基金（No.31971513, No.32100089）、廣東省自然科學(xué)基金（No. 2022A1515011513），深圳市微生物藥物智能制造重點(diǎn)實(shí)驗室 (ZDSYS20210623091810032)和深圳合成生物創(chuàng )新研究院的資助。