在全球范圍內食管癌的發(fā)病率與死亡率均排在前列，世界上50%以上的食管癌發(fā)生在我國，其中約90%的病理類(lèi)型為鱗狀細胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）。食管鱗癌在基因組變異和腫瘤微環(huán)境等方面均具有廣泛的腫瘤異質(zhì)性。而造成食管鱗癌異質(zhì)性的原因目前還不清楚。全面解析腫瘤異質(zhì)性的特征以及其形成機制有助于指導食管鱗癌藥物開(kāi)發(fā)以及臨床治療。2024年4月23日，深圳北京大學(xué)香港科技大學(xué)醫學(xué)中心/深圳灣實(shí)驗室腫瘤研究所的詹啟敏院士、崔永萍研究員團隊聯(lián)合中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院的胡政研究員、中國醫學(xué)科學(xué)院腫瘤醫院的劉芝華教授以及山西省腫瘤醫院團隊在National Science Review雜志在線(xiàn)發(fā)表了題為Immune-tumor interaction dictates spatially directed evolution of esophageal squamous cell carcinoma的最新研究成果。該研究基于多組學(xué)技術(shù)系統刻畫(huà)了ESCC的空間異質(zhì)性圖譜，基于環(huán)境（飲酒）-微環(huán)境（免疫）-空間克隆進(jìn)化（腫瘤）三者之間的交互作用，提出了腫瘤空間定向進(jìn)化的新模式，同時(shí)鑒定到了一個(gè)新的食管鱗癌相關(guān)基因PREX2，為闡明食管鱗癌的發(fā)病機制提供了新的見(jiàn)解。
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原文鏈接：https://academic.oup.com/nsr/advance-article/doi/10.1093/nsr/nwae150/7656974?searchresult=1
本研究對來(lái)自中國太行山區的103名ESCC患者的507個(gè)空間多位點(diǎn)樣本進(jìn)行了多組學(xué)測序，包括全外顯子組、轉錄組以及850K甲基化芯片測序。每個(gè)樣品有明確的空間位置信息，分別來(lái)自腫瘤的“上-下-左-右-中”5個(gè)位點(diǎn)?；谠摯笠幠＝M學(xué)數據深入分析了突變驅動(dòng)基因、克隆進(jìn)化模式、免疫微環(huán)境和生活環(huán)境等特征之間的相互作用，解析了ESCC的空間異質(zhì)性圖譜，提出了食管鱗癌的定向進(jìn)化模式，以及潛在的治療靶點(diǎn)。為了解中國人群食管鱗癌的腫瘤演化機制通以及臨床取樣提供了重要理論依據。
圖 | 食管鱗癌（ESCC）的空間異質(zhì)性與定向進(jìn)化模式
首先，研究者構建了ESCC的空間采樣和多組學(xué)數據集，在病人層面去探索和發(fā)現關(guān)鍵性的驅動(dòng)基因。發(fā)現大部分癌基因的突變頻率在病人層面相對于樣本層面較高。其中，染色體臂的變化以及TP53突變主要在早期發(fā)生，而大部分點(diǎn)突變如NFE2L2等基因變化是在晚期才出現。值得注意的是，有相當一部分拷貝數變化驅動(dòng)基因發(fā)生在早期，提示拷貝數變化可能是早期驅動(dòng)食管鱗癌的關(guān)鍵因素。此外，這部分研究還重點(diǎn)強調了ESCC的甲基化變化，包括受高甲基化驅動(dòng)的基因KMT2D和PREX2，其中PREX2是新發(fā)現的高甲基化驅動(dòng)基因，針對這PREX2基因也進(jìn)行了功能性實(shí)驗驗證，揭示了其作為潛在靶點(diǎn)的可行性。
然后，研究者通過(guò)構建腫瘤進(jìn)化樹(shù)以及動(dòng)態(tài)演化分析，發(fā)現相比較于其它位置，腫瘤上部的組織與腫瘤中心不論從基因組層面還是轉錄組層面均具有更高的相似性，提示早期產(chǎn)生于腫瘤中心的亞克隆更可能向食管上部進(jìn)行擴張。因此，文章基于這部分結果提出了腫瘤空間定向進(jìn)化模式（spatially directed evolution）。為驗證該進(jìn)化模式，研究者分析了食管鱗癌的免疫微環(huán)境以及不同亞克隆的免疫編輯能力，作者發(fā)現這些數據依然支持該進(jìn)化模式。同時(shí)研究也發(fā)現免疫編輯評分（immune editing score）與ESCC的預后顯著(zhù)相關(guān)，可以作為ESCC的預后預測標志物。相反腫瘤TMB或CD8+細胞與食管鱗癌整體預后無(wú)顯著(zhù)相關(guān)，該分析同時(shí)在多個(gè)獨立數據集中得到驗證，表明食管鱗癌免疫微環(huán)境特征不同于其它人類(lèi)腫瘤。為了進(jìn)一步闡述該進(jìn)化模式產(chǎn)生的原因，作者分析了患者的生活習慣與克隆進(jìn)化的關(guān)系，發(fā)現飲酒的食管鱗癌患者更容易呈現空間定向進(jìn)化模式，揭示了飲酒驅動(dòng)的腫瘤克隆進(jìn)化和微環(huán)境互作機制。
最后，為了研究治療靶點(diǎn)的異質(zhì)性，文章收集了oncoKB數據庫中涉及的突變和擴增驅動(dòng)潛在靶點(diǎn)。共鑒定了19個(gè)靶向基因，涉及152個(gè)可作用的變異位點(diǎn)，其中49.3%的變異是異質(zhì)性的，擴增基因包括常見(jiàn)的EGFR以及ERBB2等。從以往的臨床以及研究來(lái)看，部分BRCAness的腫瘤患者可以受益于基于鉑類(lèi)化療藥物的治療。由于鉑類(lèi)化療經(jīng)常用于ESCC手術(shù)前或手術(shù)后的治療，因此這部分結果提示ESCC中，BRCAness信號高的患者可能會(huì )在該治療中受益。具體結果顯示103名患者中有14名（13.5%）攜帶BRCA1/2種系或體細胞變異，BRCAness患者表現出較好的生存情況，同時(shí)研究者在多個(gè)數據集中驗證了這一結論。這些結果表明，高BRCAness 的ESCC患者可能可以應用于特定的治療策略。
綜上所述，該研究通過(guò)腫瘤多位點(diǎn)多組學(xué)數據整合分析，綜合展現了ESCC的多層次異質(zhì)性及其形成的原因。該研究提出了的腫瘤空間定向進(jìn)化模式，有助于解開(kāi)中國人群食管鱗癌的發(fā)病和克隆演化機制，為ESCC的精準防治提供了重要理論依據。
深圳北京大學(xué)香港科技大學(xué)醫學(xué)中心/深圳灣實(shí)驗室腫瘤研究所的詹啟敏院士、崔永萍研究員，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院的胡政研究員和中國醫學(xué)科學(xué)院腫瘤醫院的劉芝華教授為論文的共同通訊作者。深圳北京大學(xué)香港科技大學(xué)醫學(xué)中心/深圳灣實(shí)驗室腫瘤研究所/山西醫科大學(xué)的周勇博士，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院的莫珊蘭博士，香港中文大學(xué)外科學(xué)系的崔鶴洋助理教授，山西省腫瘤醫院的孫瑞芳醫生、莊曉飛醫生以及深圳北京大學(xué)香港科技大學(xué)醫學(xué)中心/深圳灣實(shí)驗室腫瘤研究所的張維敏副研究員為論文的共同第一作者。該工作獲得了廣東省基礎與應用基礎研究重大專(zhuān)項基金、深圳市醫學(xué)研究專(zhuān)項基金、國家重點(diǎn)研發(fā)計劃、深圳灣實(shí)驗室自主立項重大項目、山西省高等教育“百億工程”項目基金、“1331工程”基金和科技創(chuàng )新團隊專(zhuān)項基金、國家自然科學(xué)基金、深圳合成生物學(xué)創(chuàng )新研究院等項目的支持。